当两位癌症研究人员 收到了诺贝尔奖 本月早些时候在医学中,奖励委员会承认了一对'90年代 - 时代突破,导致了21世纪最重要的营销二人群体之一。

詹姆斯·艾莉森和Tasuku Honja分别涉及CTLA-4和PD-1的单独但精髓,这两种蛋白质充当制动器,或检查肿瘤对抗T细胞。他们发现通过阻止那些刹车 - 通过抑制蛋白质的抗体 - 身体自身的免疫系统可以释放出癌症。

如果20世纪90年代看到了检查点抑制剂的曙光,接下来的二十年就在肿瘤学史上形成了一个不那么地震章&D.在此期间,特别是过去五年,突破性的临床结果已被翻译成能够延长越来越多的癌症患者的整体生存的新型治疗方法。

推动进展是免疫疗法,通过部署身体自身的免疫系统来打击癌症。 Allison的作品为Ipilimumab(Bristol-Myers Squibb的Yervoy)的最终发展铺平了道路,该抗体阻断了T细胞上的CTLA-4蛋白,而Honja的调查结果产生了Pembrolizumab(Merck的Keytruda)和Nivolumab(BMS的Opdivo)的发展,两个块PD-1。

该类别还包括嗡嗡声 大车 治疗,其中修饰患者的T细胞以攻击癌细胞。然而,尽管有潜力,但这些疗法已被批准在有限数量的适应症(迄今为止,他们尚未以实体肿瘤批准。)

检查点抑制剂的覆盖范围更广泛:药物类别已经产生了大量的积极临床数据,并自2011年以来获得了十多个迹象,当Yervoy时, 第一个检查点抑制剂,由FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。

批准PD-1和PD-L1检查点抑制剂的进展速度踢进了高速档,从原子能机构开始 绿色领药 Keytruda在2014年为已经尝试过其他疗法的晚期黑素瘤患者。

当触发免疫检查点时,T细胞脱下。癌细胞可以利用这一点,激活检查点,从而由身体的免疫系统不受干扰。检查点抑制剂通过破坏过程来解决,使免疫系统能够攻击癌细胞。自2014年以来,PD-1和PD-L1疗法有一阵批准。

“在过去五年中,这些药物完全彻底改变了肿瘤科学市场景观,”决策资源集团(DRG),医疗保健研究和咨询公司决策资源集团(DRG)执行董事,肿瘤学和生物仿制症。除黑素瘤外,PD-1和PD-L1药物还在数量实体肿瘤中获得认证,以及血液恶性肿瘤。

“我们在肿瘤类型中获得了一些非常棒的批准,我们在长期没有批准,”Kantar Health的高级顾问Haris Vikis表示,包括小细胞肺癌和宫颈癌。不出所料,有一种疯狂的努力来生产额外的研究:Vikis估计50个新的PD1或PD-L1抑制剂在临床开发中。 “有很多有资产的球员希望商业化,”他说。

PD-1 / PD-L1的开发

据杰弗里·韦伯副主任杰弗里韦伯介绍,免疫疗法的现代时代始于2000年代初。 Perlmuter癌症中心。那是BMS首先开始测试患者CTLA-4抗体,这导致了Yervoy的发展。虽然药物在黑色素瘤中展示活性,但“对其他肿瘤的活动感到令人失望”。事实上,在任何其他癌症中都有很多,“韦伯说,领导的研究人员转向其他抑制T细胞活性的其他分子:PD-1和PD-L1。韦伯说,虽然只有在选择性数量的小鼠模型中,“当您在患者中测试它时,它们在许多类型的癌症中都有显着的活动。

BMS于2000年代中期开始于PD-1和PD-L1抑制剂的早期试验。两者都看起来“非常有希望”,韦伯说,但PD-1数据稍微强劲。 “这是第一次,你有一种似乎在不仅仅是黑色素瘤的活动。”

BMS追求OPDIVO的快速发展,其PD-1抑制剂。不久之后,默克开始开发Keytruda,它自己的抑制剂,它在公司中获得了PD-1抗体 2009年购买了Schering-Plow。尽管启动延迟,2014年9月,Keytruda成为FDA批准的第一个PD-1抑制因素。 “这是一项非常快速的发展,从2011年4月的一员到2014年9月批准[为先进的黑素瘤患者],”苏格兰贝斯,VP和治疗区域头,伊克研究实验室肿瘤学研究。

我现在一直在治疗肺癌25年,而且我从未见过如此大的范式转变,因为我们通过免疫疗法看到了罗伊麦伯斯博士,耶鲁癌症中心

不到四个月后,Opdivo还被批准用于美国的晚期黑素瘤。该药铺平了3种PD-L1抑制剂的批准:Roche的Tecentriq(Atezolizumab),Merck Kgaa和Pfizer的Bavencio(Avelumab)和Astazeneca的Imfinzi(Durvalumab)。如今,PD-1和PD-L1疗法均经过13个适应症 - 肾,头部和颈部,胃癌,肝细胞癌,霍奇金淋巴瘤等,并且已收到30多个标签扩展。 DRG的Merron表示,这两个数字都预计将于2018年,在这五种药物中注册了490次新的临床试验,包括调查新迹象的研究。

他们的影响已经是巨大的。 “我现在一直在治疗25年的肺癌,而且我从未见过如此大的范式转变,因为我们通过免疫疗法所见,”耶鲁癌症中心的医学肿瘤主任罗伊草本博士, 告诉 纽约时报。他正在讲述最近的一项研究,显示出现在10.5个月后的化学疗法组合的高级NSCLC患者的先进NSCLC患者,比接受化学疗法的患者死亡。

该研究发现过去几年免疫疗法的主要发展之一:组合试验。 “我认为其中一个大主题是”我们如何改进单代理检查点抑制剂?“”卡塔尔的维基说。问题刺激了大量的研究,将PD1或PD-L1抑制剂与其他免疫疗法或化学疗法结合起来。在2018年提交的490 PD-1 / PD-L1试验中,绝大多数是组合研究。根据Ebbinghaus的说法,目前有大约400名试验研究Keytruda与其他抗癌药物和治疗组合的影响。

希望和炒作

在过去十年中,检查点抑制剂,特别是PD-1和PD-L1s,令人难以置信的进步,但许多基本问题仍未得到答复。研究人员仍然不知道为什么治疗 在一些患者奇迹般地工作  - 在极端情况下,它可以从字面上融化肿瘤 - 而不是其他人。

在芬兰合作伙伴的管理合作伙伴的管理合作伙伴吉尔巴什吉尔巴什表示,全都太容易了解患者。但免疫疗法对大多数癌症患者不起作用。在NSCLC中,将PD1作为单一疗法的响应率 约40%当治疗与化疗结合时,并增加到50%以上。

然而,在其他癌症中,较少的患者受益的较少。 “作为拇指的一般规则,对单一代理的响应在20%范围内,”维基表示,尽管当检查点抑制剂与另一种疗法结合使用时,该图通常会上升。尽管炒作,Bashe发现患者群体通常明白这一现实。虽然有希望的新疗法将维持生命,但他们知道PD-1 / PD-L1抑制剂“不是毯子药物”。

正在努力更好地确定检查点抑制剂是否对个体患者有效。有一些领导者,其中PD-L1状态是最突出的。 “一般来说,PD-L1水平较高的患者可以从检查点抑制剂治疗中受益,”Vikis说。但它远非完美的指标:没有表达PD-L1的患者有时也有益。

最初,默克分层肺癌患者,重点关注具有高水平PD-L1表达的肺癌。但随后的肺癌患者的组合试验,包括Keynote-189(在AACR 2018上呈现)和Keynote-407(在ASCO 2018上呈现),表现出与PD-L1状态无关的生存效益,导致从生物标志物不受影响的NSCLC批准。

最近,已经谈到了一种新的生物标志物:肿瘤突变负担(TMB),其表示肿瘤细胞携带的突变总数。虽然目前没有出现在任何制药公司的标签中,但BMS将Opdivo Plus Yervoy成为肺癌患者高TMB患者的一线治疗,2019年2月的决定日期。“我们必须看看什么FDA认为,“Vikis说,注意到标准化可能存在问题。 “其他制造商使用不同截止的其他制造商的潜力是可能的。”

当被问及PD-L1表达和TMB时,韦伯是不屑一顾。他争论,良好的生物标志物在90+百分之六个百分之一度中具有敏感性和特异性。既不接近:“他们不够好。”正在识别更好的生物标志物的目标进行许多研究,他仍然持谨慎乐观。 “这将是几年,但样品在那里。我们会看到这效果如何。“

接下来是什么

“我的看法是我们已经奠定了基础,”默克的Ebbinghaus表示,他希望他预计将在未来几年内出版更多的阶段研究,以便在未来几年内出版,因为结合研究熊果。

Merron同意检查点抑制剂将继续批准新的指示,以及默克的Keytruda和BMS的Opdivo领先包装的标签扩展。然而,最终,PD-L1抑制剂“将在同一指示中开始进入,”他说。作为来自桑托和雷生物的PD1靶向药物,例如Cemiplimab等抑制剂。 (FDA已经授予治疗优先批准用于治疗转移皮肤鳞状细胞癌的患者。如果授予,这将是药物课程的新迹象。)

免疫疗法也可能达到较广泛的现有患者池。由于来自Keytruda和Opdivo的数据的力量,特别是在组合试验中,问题变成了,“为什么不治疗早期阶段的癌症? Vikis说,这就是强调的地方。如果显示组合疗法在二次和第三线治疗中有效的转移性癌症,则可以在一线设置中获得更多。

“而不是等待癌症转移,有趣的是考虑在癌症手术后给予免疫疗法,以防止它是从第一名的转移到第一的转移,”Ebbinghaus说。

未来是在下一波检查点抑制剂,不同的目标,如Tim-3和KirAndrew Merron,决策资源集团

最后,尽管他们取得了成功,研究人员正在超越PD-1和PD-L1抑制剂,既是单一疗法则与其他药物组合使用。 “我们有一个非常有趣的早期管道化合物,这些化合物补充了我们的后期开发平台,包括反滞后-3和TIGIT,”Ebbinghaus说。

“未来是在下一浪潮中,具有不同目标的检查点抑制剂,如Tim-3和Kir,”Merron表示,但没有接近批准。虽然Weber同意“我们需要看看新的分子,”他警告说,“只有有限数量的检查点和可用的激动分子”,迄今为止,很少有明显的活动。 “我们有点宠坏了PD-1。”

不疑问是什么:PD1和PD-L1药物的商业潜力是巨大的。 Merron预测的销售额将于2024年的全球范围内超过400亿美元:“这里有一个大量的机会,这就是为什么这种临床发展疯狂的巨大狂热。”

随着临床试验的洪水持续,Merron和Weber担心一些公司正在从早期试验到II / III的阶段,而没有足够的数据。 “有一些匆忙的临床发展导致结果不佳的情况,”Merron说。 4月,一个第III期试验,将Keytruda与Curnyte的新癌症药物Epacadostat组合 失败的.

“这对我来说是一个真正的问题,”韦伯说急于阶段测试。如果您在小型试验中获得早期信号“并立即跳到III期试验而不添加更多患者 - 也许您有一个选择性人口,并且您有一个假阳性。如果你花了更多时间在第二阶段工作,也许你会意识到,我们应该改变这个。“

目前,Keytruda和Opdivo继续占主导地位。这两种药物在批准的颈部和颈部,虽然默克最初更加仔细的方法正在寻找 越来越精明。一开始,该公司专注于高PD-L1表达的患者,限制其覆盖并将其落后于Opdivo销售。但随着Keytruda继续基于分层患者人口收集强大数据,其批准在数量和范围内增长。

2017年,Merck药物从FDA接受了绿灯,作为与NSCLC患者无关的NSCLC患者的化疗的一线治疗。同时,opdivo,特别是 失败的 为了在一线NSCLC治疗中以其临床终点作为单一疗法。 (本公司自提交了Opdivo-Yervoy组合治疗,作为高TMB患者肺癌的一线治疗。)

6月,Keytruda 超越Opdivo. 在销售中第一次。 “Keytruda正在从力量到力量,”Merron说。 BMS可能仍然赢得了在NSCLC中的其联合治疗的一线批准,但现在“医生更熟悉Keytruda。 Opdivo将挑战占据主导地位,这将是挑战性的。“

从季度盈利角度来看,他可能很好。但缩小,很明显,不仅比赛远远超过,而且BMS和默克不是唯一的竞争对手。

“我记得在ASCO时,当BMS首次与Yervoy出来然后Opdivo出来时,这种意识,'可以默认赶上他们吗?”Bashe召回。对癌症的战争很长。过去五年一直是一个令人兴奋的一章,肯定,但更多的发展酿造,​​个别公司的财务状况将升起并落在新的创新研究的后面。